大西北網(wǎng)訊 中國首個(gè)自主研發(fā)抗癌新藥“澤布替尼”獲美國食品藥品監督管理局批準，本土新藥“出海”實(shí)現“零的突破”，本報采訪(fǎng)百濟神州研發(fā)團隊講述這背后的故事
11月15日，很多人的微信朋友圈被一條消息刷屏：中國藥企百濟神州公司自主研發(fā)的抗癌新藥“澤布替尼”（英文商品名：BRUKINSA？，英文通用名：zanubrutinib）通過(guò)美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，實(shí)現中國原研新藥出海“零的突破”。
癌癥，因早期難發(fā)現、晚期難治愈、易復發(fā)、死亡率高等特點(diǎn)，一直以來(lái)讓人們談癌色變。對中國患者來(lái)說(shuō)，進(jìn)口抗癌藥的高昂價(jià)格，讓很多患者家庭難以承受。能否研發(fā)出中國人吃得起的抗癌藥，并惠及全世界患者，這是中國幾代制藥人的夢(mèng)想。經(jīng)過(guò)多年艱苦努力，如今，中國制藥人做到了。
澤布替尼為什么行？百濟神州靠什么堅持下來(lái)？
超過(guò)八成患者病情總體緩解
淋巴瘤，一組起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤的統稱(chēng)，是全球范圍內發(fā)病最多的惡性腫瘤之一。據知名醫學(xué)雜志《柳葉刀》2018年的調查數據顯示，2012年淋巴系統惡性腫瘤全球發(fā)病人數約為45萬(wàn)。目前已知的淋巴瘤有套細胞淋巴瘤、華氏巨球和慢性淋巴細胞白血病等超過(guò)70種，其中套細胞淋巴瘤侵襲性較強，多數患者在確診時(shí)已處于疾病晚期，中位生存期僅為3至4年，患者面臨著(zhù)疾病反復發(fā)作、耐藥后無(wú)藥可用、經(jīng)濟負擔沉重等多重困境。
在澤布替尼出現前，多數套細胞淋巴瘤患者只能依靠化療，或用第一代靶向藥物“伊布替尼”治療。該藥由美國強生公司推出，2013年11月獲美國FDA批準上市，2017年8月在中國上市。替尼藥是一類(lèi)小分子藥統稱(chēng)，多是口服藥，和化療相比，使用小分子靶向藥的患者大多可以不用住院。
不過(guò)，伊布替尼也存在很多局限。作為澤布替尼主要發(fā)明人之一，百濟神州高級副總裁、化學(xué)研發(fā)負責人王志偉博士介紹說(shuō)，由于伊布替尼在患者體內濃度存在局限，癌細胞可能逃脫藥物抑制。該藥還可能抑制別的靶點(diǎn)（基因上的一個(gè)位點(diǎn)。癌癥與基因突變有關(guān)，靶向藥有別于放化療的大面積殺傷，而是有針對性地抑制突變基因，防止癌細胞增殖擴散），帶來(lái)不必要的副作用，比如皮疹、腹瀉、房顫（持續性心律失常）等。尤其是淋巴瘤患者年齡普遍較大，可能因為無(wú)法耐受這些副作用而停藥。
“澤布替尼在治療套細胞淋巴瘤方面的療效具有突破性。”作為百濟神州高級副總裁和全球研發(fā)運營(yíng)生物統計及亞太臨床開(kāi)發(fā)負責人，汪來(lái)用一組數據解釋這種“突破性”：在中國開(kāi)展的多中心2期臨床試驗中，復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤患者在接受澤布替尼治療后，總緩解率（即治療有效的病人比例）達84%，其中59%的病人病情完全緩解（即腫瘤完全消失）。這項試驗中，平均持續緩解時(shí)間為19.5個(gè)月，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為18.4個(gè)月。這組來(lái)自中國的臨床試驗數據，因其體現出的突破性療效，成為澤布替尼獲得美國FDA加速批準的重要參考。
參與臨床試驗的鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫院副院長(cháng)宋永平，向記者展示了一名75歲河南安陽(yáng)套細胞淋巴瘤患者服藥前后的變化。“2017年這名病人進(jìn)入臨床試驗組時(shí)，脖子、腹股溝、腹腔都有很大的腫塊，感覺(jué)已經(jīng)沒(méi)希望了；但是服用澤布替尼3天后，身上腫塊基本消了，治療的副作用也很小?，F在這名病人已經(jīng)用藥兩年多，病情持續緩解，最近還外出旅游了。”
“一個(gè)單藥治療的試驗能獲得這么好的效果，讓病人不花錢(qián)就能用上新藥、好藥，病人開(kāi)心，我們作為臨床大夫也開(kāi)心。”主持澤布替尼中國2期臨床試驗的北京大學(xué)腫瘤醫院大內科主任、淋巴瘤科主任朱軍說(shuō)。
創(chuàng )造新藥研發(fā)的“中國速度”
一粒創(chuàng )新藥，從開(kāi)始研發(fā)到最終上市，就像是一次萬(wàn)里長(cháng)征。一般來(lái)說(shuō)，其中環(huán)節包括發(fā)現或合成藥物分子、進(jìn)行藥理和毒理研究、開(kāi)展臨床研究（包括1、2、3期臨床試驗）、新藥申報上市，以及上市后的研究，等等。
知名醫藥企業(yè)羅氏制藥提供的數據顯示，一種新藥的研發(fā)周期平均為12年，需要423位醫藥研究員進(jìn)行多達6587次科學(xué)試驗，花費長(cháng)達7百萬(wàn)小時(shí)的辛勤工作。在這種高風(fēng)險、長(cháng)周期的研發(fā)過(guò)程中，新藥研發(fā)的成功率不足1/10。
而澤布替尼僅用了7年零5個(gè)月左右，創(chuàng )造了新藥研發(fā)的“中國速度”。百濟神州是怎么做到的？
“我們始終相信科學(xué)。”汪來(lái)說(shuō)，澤布替尼和伊布替尼的根本差異在于藥物的分子結構。對創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，化學(xué)結構不同，藥效完全不一樣。
團隊希望改變伊布替尼抑制多個(gè)靶點(diǎn)的缺點(diǎn)，只針對布魯頓酪氨酸激酶（BTK，治療B細胞相關(guān)的惡性血液腫瘤的重要靶點(diǎn)），進(jìn)行專(zhuān)一、長(cháng)時(shí)間的深度抑制，這樣能夠使藥物在患者體內的濃度更高、殺滅癌細胞能力更強；同時(shí)，由于不會(huì )抑制其它靶點(diǎn)，引起的藥物副作用也較小。
要找到這條正確的路并不容易。據汪來(lái)回憶，起初大家在研究方向上拿不定主意；后來(lái)通過(guò)動(dòng)物試驗，發(fā)現藥物療效取決于BTK，與其它靶點(diǎn)的抑制沒(méi)有任何關(guān)系。百濟神州創(chuàng )始人兼科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì )主席王曉東一錘定音：要遵重科學(xué)，就做專(zhuān)一的BTK抑制劑。
王志偉至今仍記得當時(shí)團隊發(fā)現澤布替尼分子時(shí)的情景：“有一次做完試驗后，一個(gè)同事發(fā)現一種化合物非常不穩定，很難分離，大家花了很長(cháng)時(shí)間解決問(wèn)題；后來(lái)其中一個(gè)雙鍵還是不穩定，大家又把這個(gè)雙鍵還原，產(chǎn)物才單一了。”
王志偉說(shuō)，正是在多次失敗的試驗中，團隊不斷總結出有用信息和線(xiàn)索，最終從合成的500多個(gè)化合物中選定了候選分子。
新藥能否最終上市，臨床試驗是一道坎。
2014年，澤布替尼首先在澳大利亞開(kāi)展臨床試驗。2016年7月起，澤布替尼在國內14家臨床試驗中心開(kāi)展中國2期關(guān)鍵性臨床試驗。在這項試驗中，患者治療后展現出的高緩解率，以及完善的試驗管理水平，成為澤布替尼獲批的關(guān)鍵。
朱軍教授和宋永平教授領(lǐng)導的試驗中心在今年10月接受了美國FDA的現場(chǎng)核查，這是中國的臨床試驗基地第一次接受美國FDA現場(chǎng)核查。結果顯示，無(wú)論是調研材料、倫理審查、病人入組條件、藥物情況都是“零缺陷”。
據了解，從2014年至今，澤布替尼在全球啟動(dòng)的臨床試驗已累計超過(guò)20項，覆蓋超過(guò)20個(gè)國家，全球超過(guò)1600位患者接受了澤布替尼治療，約400多位國際臨床專(zhuān)家參與或主持了澤布替尼的臨床試驗。
汪來(lái)說(shuō)，這種全球化的臨床試驗體系，讓百濟神州能夠更好“走出去”，并開(kāi)展全球運營(yíng)。
做中國人吃得起的抗癌藥
在醫藥領(lǐng)域流行這樣一句話(huà)：“靶向藥之所以昂貴，那是因為你買(mǎi)到的已經(jīng)是第二顆藥，第一顆藥的價(jià)格是數十億美金。”
有統計顯示，一款新藥的研發(fā)資金約20億美元。公開(kāi)資料顯示，2017年和2018年，百濟神州公司研發(fā)費用分別為17億元和46億元。
創(chuàng )新藥投入巨大，必須要有外部穩定而持續的政策和市場(chǎng)環(huán)境，藥企才有勇氣“入局”，并在較長(cháng)周期里回收成本。
“中國近年來(lái)持續深入的藥品審評審批制度改革和醫保支付制度改革，為本土新藥出海取得歷史性突破營(yíng)造了有利的宏觀(guān)環(huán)境。”百濟神州中國區總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱舉例說(shuō)，此次澤布替尼在中國進(jìn)行的2期試驗，受試者全部為中國患者，最后能順利通過(guò)美國FDA核查，這直接得益于中國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )，實(shí)現了中國與世界數據互認，避免了很多重復試驗。
2015年8月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》，拉開(kāi)了建立科學(xué)、高效的審評審批體系的藥政改革大幕。多項政策利好促進(jìn)了大批海外研發(fā)人才回流、資本注入，帶動(dòng)了本土創(chuàng )新藥浪潮興起。
尤其是2017年10月中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，明確提出改革臨床試驗管理、加快上市審評審批、促進(jìn)藥品創(chuàng )新和仿制藥發(fā)展等措施，極大地鼓勵了本土創(chuàng )新，對中國創(chuàng )新藥追趕歐美起到巨大促進(jìn)作用。
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(cháng)馬軍自1988年第一次參加藥審到現在，見(jiàn)證了中國創(chuàng )新藥審批的進(jìn)步。他舉例說(shuō)，在藥審速度上，2016年以前，國家藥監局藥審中心完成一個(gè)新藥的審批時(shí)間是963天，到了去年，這個(gè)數字大約是300天，縮短了將近3倍。“雖然與美國FDA批準周期相比依然有差距，但是中國進(jìn)步已經(jīng)很明顯了。”
馬軍說(shuō)，近年來(lái)，中國生物制藥、細胞治療等領(lǐng)域都建立了標準，但藥審人員不夠、藥審專(zhuān)家也欠缺，應該組織更大團隊，迎接中國創(chuàng )新藥物的新時(shí)代。
2018年8月和10月，百濟神州向中國國家藥品監督管理局分別遞交了澤布替尼針對治療復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤和復發(fā)難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請，均被納入優(yōu)先審評通道。如果獲批，更多中國本土患者將直接受益。
一直以來(lái)，進(jìn)口抗癌藥的高昂價(jià)格，讓很多中國患者難以承受。以伊布替尼為例，該藥2017年在中國上市后，一盒90粒裝的零售價(jià)近5萬(wàn)元。2018年，國家通過(guò)醫保談判，對17種靶向藥進(jìn)行了大幅度降價(jià)改革，其中伊布替尼在納入醫保后，降價(jià)至約1.7萬(wàn)元。如今在中國部分地區，伊布替尼已進(jìn)入醫保目錄，在醫保報銷(xiāo)后每盒售價(jià)依然需要7000元左右。
“由于市場(chǎng)情況和支付體系不同，澤布替尼在美國的定價(jià)與中國定價(jià)會(huì )有顯著(zhù)不同。”吳曉濱表示，如果澤布替尼在國內獲批上市，公司會(huì )根據中國實(shí)際情況與患者支付能力進(jìn)行科學(xué)測算和定價(jià)。同時(shí)將積極與醫保局等相關(guān)政府部門(mén)溝通，制定出更符合中國患者經(jīng)濟能力的支付方式。
“‘百創(chuàng )新藥，濟世惠民’，做中國人吃得起的抗癌藥，是我們始終不變的目標。”吳曉濱說(shuō)。（彭訓文）
(責任編輯：蘇玉梅)
