腫瘤治療亂象拷問(wèn)合規邊界
“腫瘤治療黑幕事件”仍在發(fā)酵。針對衛健委初步調查結果，在近半月的保持沉默后，北京大學(xué)第三醫院腫瘤內科主治醫師張煜連續發(fā)文，稱(chēng)已準備好足夠多的相關(guān)文獻，請求與國家衛健委專(zhuān)家團隊公開(kāi)辯論，若他贏(yíng)，希望相關(guān)部門(mén)更換專(zhuān)家團隊，并進(jìn)行二次調查。
而在此之前，張煜在知乎實(shí)名舉報，腫瘤治療存在有醫生采用不合理、不合規的診療方案，致使患者“生存期明顯縮短，花費比常規治療高了10倍以上”,最終人財兩空。4月27日，國家衛健委召開(kāi)例行新聞發(fā)布會(huì )回應調查進(jìn)展稱(chēng)，經(jīng)專(zhuān)家和同行的評議，認為此前張煜所舉報醫生的相關(guān)治療基本符合規范。
據此，《經(jīng)濟參考報》記者聯(lián)系到張煜醫生本人，希望了解相關(guān)案例以及實(shí)際國際治療手段，張醫生表示會(huì )知無(wú)不言，但需要院方同意。隨后，記者多次電話(huà)聯(lián)系并發(fā)函至北醫三院，但截至發(fā)稿，記者仍未得到北醫三院的“批準”回復。因此，未能對張煜醫生進(jìn)行進(jìn)一步采訪(fǎng)。
腫瘤治療合規邊界答案仍待繼續
張煜在知乎上表示，上述結論是在為所有醫療不良行為背書(shū)，后果是未來(lái)中國腫瘤治療很可能更沒(méi)有規范化可言，可以在指南、說(shuō)明書(shū)、臨床文獻之外自由使用藥物而不違反原則。
但事實(shí)上，除了張煜醫生，2020年11月有業(yè)內人士發(fā)文，直指抗腫瘤，盲目聯(lián)合最為致命。該人士指出，隨著(zhù)腫瘤細胞本身、腫瘤微環(huán)境以及與機體相互作用的研究不斷進(jìn)步，聯(lián)合方案的選擇也日漸增多：化療+靶向藥、靶向藥+靶向藥、靶向藥+抗血管藥物、靶向聯(lián)合微環(huán)境治療、免疫治療+化療、免疫治療+免疫治療、免疫治療+抗血管藥物等等。截至2020年11月，clinicaltrials.gov上登記的腫瘤聯(lián)合試驗共計超過(guò)5000項，其中，我國占總數的近30%.
“合理的聯(lián)合策略能提高臨床獲益、為患者帶來(lái)更好的治療結果，而不恰當的聯(lián)合不僅會(huì )減弱療效，甚至可能引起嚴重不良反應，同時(shí)也浪費了時(shí)間和資源。”上述人士表示，這意味著(zhù)，腫瘤聯(lián)合用藥絕不是簡(jiǎn)單、盲目的藥物疊加，而是需要進(jìn)行嚴密的分析。在進(jìn)行聯(lián)合用藥試驗時(shí)，不僅需要充分考慮藥物本身的作用機制、細胞動(dòng)力學(xué)、藥物毒性以及可能產(chǎn)生的拮抗作用等，還要考慮不同年齡段、不同用藥史患者的生理狀況。
例如，單藥多西紫杉醇與表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼，都是臨床用于治療晚期非小細胞肺癌的治療藥物。二者在臨床單獨使用時(shí)對NSCLC療效明顯，能顯著(zhù)延長(cháng)患者生存期、改善癥狀和生活質(zhì)量。然而，兩個(gè)國際多中心的INTACT1和INTACT2的Ⅲ期試驗結果表明，紫杉醇與吉非替尼的聯(lián)合用藥策略不能提高腫瘤患者的近期療效和生存期。
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(cháng)、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）監事會(huì )監事長(cháng)馬軍在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)也曾指出，不規范治療是現在腫瘤治療普遍存在的問(wèn)題。
根據北方藥學(xué)2019年刊登的《182例化療患者用藥合理性調查與分析》可知，其根據泰州某醫院2015到2017年入院化療患者給藥情況發(fā)現，182例腫瘤患者藥物治療方案中，多采用聯(lián)合鉑類(lèi)為基礎的化療方案，不合理給藥情況占37.91%.
《中南藥學(xué)》2020年第8期刊登的《174例肺癌患者抗腫瘤藥物應用評價(jià)分析》中引用的數據顯示，對某醫院2019年收治的174位原發(fā)性肺癌患者病例用藥進(jìn)行藥物使用合理性評價(jià)，方案不合理占比高達83.9%,僅有28份病歷中抗腫瘤藥物治療方案合理，占比16.1%.出現藥物不良反應事件（ADR）的發(fā)生率為32.2%,其中化療方案ADR發(fā)生率44.4%,靶向藥物ADR發(fā)生率7.14%.
一位評論人士表示，癌癥患者很多人接受了不合理治療卻不自知，“絕癥”成了一切失效治療的借口。后續應建立合法合規、有具體流程的質(zhì)疑途徑，畢竟靠個(gè)人推動(dòng)是有難度的，靠輿論施壓絕非長(cháng)久之計。這次事件發(fā)酵將會(huì )激發(fā)患者的熱情，可能成為規范診療的一次契機，又或可能是醫患關(guān)系的一次危機。
的確，從醫學(xué)倫理和專(zhuān)業(yè)角度而言，哪怕是出于善意的自由裁量權，也應有界限或參考依據，否則難免給了動(dòng)機不純之人可乘之機。
超適應癥用藥指南亟待建立
事實(shí)上，除了治療手段是否合規外，此次爭論焦點(diǎn)之一便是用藥是否合理。
“與國外不同，對于患者而言，我國主治醫生用藥權限較大。”一位業(yè)內人士坦言，雖然我國院內會(huì )診等機制明確，但各級別醫院執行差距較大。例如：腫瘤治療判斷是否進(jìn)行手術(shù)等問(wèn)題由外科負責，但腫瘤化療，應由腫瘤內科給予判定。
而此次被舉報事件中，也存在上述情況。例如，處于輿論漩渦的五藥聯(lián)用化療方案的處方，便是由陸巍醫生開(kāi)具。但經(jīng)百度百科顯示，陸巍醫生具體職位為上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬新華醫院普外科副主任醫師。
前述人士表示，我國醫療資源緊缺，醫生魚(yú)龍混雜，做到每個(gè)處方、方案都復核更是不可能。因此，應提升專(zhuān)科醫生入門(mén)門(mén)檻，加強相關(guān)方面監管力度，最大化避免不合理用藥。
《新英格蘭醫學(xué)雜志》的一篇報道提到，73%的超說(shuō)明書(shū)用藥沒(méi)有科學(xué)依據；《美國醫學(xué)會(huì )雜志》發(fā)表的一項研究也顯示，超說(shuō)明書(shū)用藥的不良反應發(fā)生率遠高于說(shuō)明書(shū)用藥。
但不是所有超適應癥用藥都存在問(wèn)題。浙江省人民醫院胃腸外科主任醫師邵欽樹(shù)曾介紹，胰腺癌的治療中常用的一個(gè)藥物白蛋白紫杉醇，其證據級別較高，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )所制定的腫瘤治療指南和中國臨床腫瘤協(xié)會(huì )制定的治療指南均推薦白蛋白紫杉醇治療胰腺癌，但其說(shuō)明書(shū)標注的適應癥范圍是僅用于乳腺癌治療。
前述人士也表示，對于超適應癥用藥，得做一定區分，并不是所有超指南和標準用藥就是違規用藥，指南和標準更新較醫學(xué)發(fā)展相比速度較慢，且患者個(gè)體差異較大，個(gè)性化用藥不可避免，此外，急救使用某些藥物時(shí)，無(wú)法按規定走規范的用藥流程，這些都需有明確區分，而這就需要加強體制機制的建立。
“目前對超說(shuō)明書(shū)用藥有相關(guān)立法的僅有7個(gè)國家。”該人士表示，美國、德國、日本等6國明確規定允許超說(shuō)明書(shū)用藥，印度則明確不允許。澳大利亞、中國、南非則是有政府部門(mén)或學(xué)術(shù)組織發(fā)布了與超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)的指南或建議。
但需注意的是，美國衛生系統藥師協(xié)會(huì )（ASHP）對超說(shuō)明書(shū)用藥的責任進(jìn)行明確，醫療機構藥師需擔負患者獲得最佳治療的責任，當涉及超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)，藥師須保護患者權益，履行藥品信息專(zhuān)家的職責，積極制定本醫療機構評價(jià)超說(shuō)明書(shū)用藥的相關(guān)政策和操作規程，制定有效的措施促進(jìn)第三方支付者的知情決策。
其實(shí)我國部分醫院已有相關(guān)管理措施，例如浙江省人民醫院對超說(shuō)明書(shū)用藥的專(zhuān)門(mén)管理流程：醫院的藥事部和醫務(wù)部起草了超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度，臨床科室填寫(xiě)超說(shuō)明書(shū)用藥申請表，并附有詢(xún)證醫學(xué)證據，并邀請藥事部的臨床藥師來(lái)評估證據級別，提交藥事委員會(huì )討論。討論通過(guò)后需要在醫院備案，在臨床實(shí)際使用時(shí)，還要和患者簽署書(shū)面的知情同意書(shū)。如果因患者的病情需要臨時(shí)使用未經(jīng)審批的超說(shuō)明書(shū)用藥，那么主治醫師需要請臨床藥師及上級醫師會(huì )診，再根據會(huì )診后的統一意見(jiàn)具體實(shí)施。
邵欽樹(shù)建議，為了保障患者的用藥安全，同時(shí)規避醫療機構和醫務(wù)人員的職業(yè)風(fēng)險，希望職能部門(mén)作為管理主體，組織相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì )和學(xué)術(shù)機構，為超說(shuō)明書(shū)用藥提供可靠的詢(xún)證醫學(xué)依據，制定超說(shuō)明書(shū)用藥指南，盡快出臺政府層面的管理原則或者規范性文件。
細胞院外治療亂象叢生監管待加強
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(cháng)、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )監事會(huì )監事長(cháng)馬軍接受媒體采訪(fǎng)時(shí)曾指出，國內細胞治療亂象已經(jīng)到了亟須治理的地步，幾個(gè)人以臨床研究名義就能成立公司，尤其在一些不規范“醫院”的“醫生”,以利益誘騙患者進(jìn)行無(wú)意義的免疫細胞治療十分普遍。
馬軍表示，細胞治療主要是干細胞治療和免疫細胞治療。在歐美國家，細胞治療按藥物嚴格管理。同時(shí)，僅限于有條件指定醫院，比如CAR-T,必須有內科ICU才能開(kāi)展，一切臨床研究均需由藥監部門(mén)立項才能開(kāi)展，且全部免費。我國方面，除造血干細胞移植外，藥監部門(mén)也從未批準干細胞和細胞免疫治療（CAR-T、CAR-NK）上市應用于臨床。
“但實(shí)際上，卻是國內細胞治療‘遍地開(kāi)花’”,號稱(chēng)可以治療一切疾病，近幾年，我國CAR-T已有近200多家公司在臨床應用，干細胞有近千家公司，從保健、美容到治療都有，中國這些治療機構占了世界80%還多。
的確，各路資本也蜂擁而至這個(gè)香餑餑。4月26日，上海恒潤達生生物科技有限公司C輪數億元融資落定，盈科資本領(lǐng)投。
據媒體報道，盈科資本生物醫藥研究團隊認為，我國腫瘤細胞免疫治療的市場(chǎng)需求巨大。以2020年數據為基數，每年新發(fā)腫瘤病例超過(guò)457萬(wàn)例，如果其中10%的病人適用并有條件采用免疫細胞治療，則會(huì )有45萬(wàn)人的市場(chǎng)容量，按照當前CAR-T產(chǎn)品定價(jià)水平測算，當前國內潛在的需求市場(chǎng)已超1000億元。
據動(dòng)脈網(wǎng)不完全統計，截止到2020年4月，國內在統計的80家細胞免疫治療企業(yè)累計發(fā)生融資事件95起，總融資額達73.5億元。其中有56家企業(yè)從事CAR-T研發(fā)，占比75%.
除了細胞治療外，基因檢測也類(lèi)似，有人士表示，目前我國可實(shí)現院內基因檢測的醫院較少，只能送到院外。“院外上千家基因檢測公司，大的比較正規，小的就是皮包公司，整個(gè)公司也就幾個(gè)人，十幾個(gè)人。”
根據媒體報道，此次患者做NK免疫治療的上海嘉慷公司，根據馬榮描述，治療所在場(chǎng)所并不正規，就像一個(gè)美容院。企查查顯示，上海嘉慷生物工程有限公司成立于2017年8月，注冊資本1333.33萬(wàn)元。
企查查數據顯示，我國共有關(guān)鍵詞為“細胞治療”的在業(yè)存續企業(yè)6920家，2019年和2020年分別注冊793家和2916家，2020年相關(guān)企業(yè)注冊量迅速增長(cháng)。注冊資本金不足500萬(wàn)元的企業(yè)占比高達40.9%,注冊資本在1000萬(wàn)-3000萬(wàn)元的細胞治療企業(yè)占21%.“基因檢測”關(guān)鍵詞的在業(yè)存續企業(yè)9612家，2019年和2020年分別注冊1598家和1575家。注冊資本不足500萬(wàn)元企業(yè)占比為32%.
的確，正因為院外治療處于監管盲區，紛雜的治療亂象應運叢生。上述人士表示，院外治療，由于不得公開(kāi)進(jìn)行宣傳，因此嚴重依賴(lài)醫生的推薦，很多小公司為了有競爭力，會(huì )把返點(diǎn)設的很高。
上述人士指出，對于這類(lèi)企業(yè)，我國普遍缺乏監管。檢查結果準確度不明、治療療效不明確，費用不透明，有效性和安全性更是“碰運氣”,但收的卻是患者的真金白銀。對此，他建議，我國應加大對相關(guān)機構的監管力度，盡快出臺院外腫瘤檢測治療機構監管規范。同時(shí)，警惕這些產(chǎn)業(yè)資本對公立醫院醫務(wù)人員的滲透和控制。
